安定期COPD患者に対して、CPAPは肺過膨張を減少させるか？

CPAP Decreases Lung Hyperinflation in Patients With Stable COPD

 

Respir Care 2011;56(8):1164–1169.

 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21496367

 

背景

動的肺過膨張は、呼気流速制限によって引き起こされ、多くのCOPD患者において、安静時呼気終末肺気量(機能的残気量)が著しく増加する。

 

目的

安静時COPD患者において、動的肺過膨張と気道抵抗に対するCPAPの効果と持続時間を検討すること。

 

方法

ケーススタディ。21人の患者に8cmH2OのCPAPを15分行い、15分後と30分後にすぐに全身プレチスモグラフィ(plethysmography)を実施。

 

結果

平均年齢70±9歳。平均%FEV1.0:41%、残気量、機能的残気量、全肺気量、残気量/全肺気量、気道抵抗が、CPAP後に減少。15分後には著明な変化は無かった。しかし、30分間行うとベースラインに戻っていた。

 

結語

重症から最重症の安定期COPD患者に対して、CPAPは肺気量と気道抵抗を15分減少させるが、30分で肺気量のベースラインに戻る。

 

・これまでの報告では、5-10cmH2OのPEEPが気道抵抗を減少させるのではないかとされている。10cmH2O以上のPEEPは動肺過膨張を増強させ、呼吸機序や筋活動、血行力学を悪化させる。

・CPAPは、座位でフェイスマスクを使用。

・プレチスモグラフィはCPAP直後、装着15分後、30分後に測定。

・CPAP直後、吸気予備量は上昇し、全肺気量、残気量、気道抵抗は減少。

・CPAPは肺過膨張と気道抵抗を減少させるが、重症COPDにおいて、その効果は、少なくとも15分維持されたが、30分後には消失していた。

・全肺気量

・吸気予備量

・気道抵抗

・CPAPを付加することで、呼吸筋を休息させ、中枢の化学受容体と換気ドライブをリセットされたのではないかと推測した。

 

 

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肺過膨張が原因で活動制限がある患者に対して、入院中は呼吸介助などで対処できると思う。

しかし、退院後は独居であったり、サポートが受けられない患者へCPAPが呼吸介助の代用にならないだろうか。

SABAのアシストユースと比べたらどうだろうか？

CPFE(気腫合併肺線維症)の呼吸リハの効果

Combined pulmonary fibrosis and emphysema: effect of pulmonary rehabilitation in comparison with chronic obstructive pulmonary disease

 

BMJ Open Resp Res 2016

 

http://bmjopenrespres.bmj.com/content/3/1/e000099

 

目的

気腫合併肺線維症(combined pulmonary fibrosis and emphysema:CPFE)患者の入院呼吸リハでの短期間の効果を検討し、COPD患者との効果を比較すること。

 

デザイン

後方視研究

 

方法

3週間の入院呼吸リハを施行。評価項目は、肺機能、6MWT、QOLとしてSF-36

 

結果

17人のCPFE患者と49人のCOPD患者がプログラムを完遂した。年齢、性別、喫煙歴、BMI、MRCを両グループで比較。

CPFEグループは、FEV1.0が改善。6MWDに改善は無かった。QOLの身体機能のドメイン、社会的機能のドメインが著しく改善。

COPDグループでは、FEV1.0、6MWT、SF-36の8個中4個のドメインにて改善が得られた。

CPFEとCOPDを比較すると6MWDの変化量に有意差があった(-16.6m vs 30.2m)。SF-36の2つのドメインでも有意差があった(Vitality と Social function)

 

結語

短期間の入院呼吸リハによって、COPD患者はCPFE患者よりも大きな効果があった。

 

・CPFEの診断基準は、高解像度CT(HRCT)で上部胸郭の25%以上に気腫化があり、下肺野に線維化があること。

(簡単に言えば、上肺野はCOPDで下肺野が間質性肺炎の状態)

・リハプログラムは3週間。内容は、運動療法、呼吸練習、教育。

・運動強度はBorg息切れスコアが5、SpO2が89%以上で実施。

・時間は、PT40分、OT40分実施。

 

・CPFEの平均FEV1.0は1.7L(%予測で70.6%)COPDの平均FEV1.0は0.8L(%予測で33.8%)

・6MWDの変化量:CPFEはCOPDに比べて改善しにくい。

・QOL(SF-36)点数が高いとQOLが良好であると判定。

 :CPFEはPF以外全体的に低下している。

 

 

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過去に1例だけ経験があるが、低酸素に容易になってしまい、運動療法はいつもSpO2とにらめっこ状態だった。運動機能よりも、低酸素になりやすい状態でどのように生活するか、QOLを保つかが目標になるのかな。

急性増悪中のリハの効果 -cochrane review-

Pulmonary rehabilitation following exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease.

 

Cochrane Database Syst Rev. 2016 Dec 8;12

 

背景

ガイドラインは、COPD増悪後の呼吸リハを推奨しているが、最近の研究で安定していないCOPD患者には常に効果的ではないかもしれないと示している。

 

目的

COPD増悪で入院した後の呼吸リハの効果とその他患者のアウトカム(死亡率、HRQOL、運動耐容能)を評価すること。

 

方法

MEDLINE、Embase、PEDroの文献を調査。

選択基準は、増悪後の呼吸リハと従来のケアを比較した無作為化試験。呼吸リハプログラムに少なくとも運動(持続運動のみか筋力トレーニングのみ、もしくは両方)が含まれていること。運動セッションの回数は基準に含まない。コントロールグループはリハビリテーションが無い従来の地域のケアを受けた。

 

主な結果

11の研究が新たに追加され、合計20の研究(1477人の患者)が対象となった。

リハプログラムは、トレーニング期間、教育、どのように収集したかなど多様性を示した。8つの研究では、参加者の多くが呼吸リハを完了していた。12の研究では、中等度の範囲の患者が呼吸リハを完了した。

 

8つの研究の810人の患者は再入院のデータに寄与した。呼吸リハが再入院を減少させるという中等度のエビデンスを 示したが、結果は異質であった。リハプログラムの拡張性とバイアスのリスクが異質さを示しているかもしれないが、サブグループ解析では著明な差は無かった。

 

6つの研究の670人の患者は、死亡率のデータに寄与した。エビデンスの質は低く、メタ解析ではリハビリの死亡率への効果は示されなかった。

 

再入院と死亡率の研究は今回のレビューで新たに追加されているが、これまでの研究よりも非常に小さい効果であった。

 

高い質のエビデンスを示したのは、増悪後のリハでHRQOLが改善するということ。8つの研究で、SGRQがMCIDの4点以上改善していた。特にSGRQのImpactとActivityのドメインでMCID以上の改善があったと記されている。Symptomsのドメインは統計的に著明な効果は無かった。

 

6MWDの改善も高い質のエビデンスを示しており、平均62mの改善があった。

5つの研究の278人の患者は有害事象を示しており、4つの研究でリハ中の有害事象が無かったとしており、1つの研究で重大なイベントを報告している。

 

筆者のコメント

COPD増悪患者のリハの効果としてHRQOLと運動耐容能に中程度から大きな効果を示しており、高い質のエビデンスがあった。いくつかの最近の研究では、再入院や死亡率への効果は無いと示しており、前回のレビューと比べて異質さが含まれている。

再入院と死亡率の効果の異質さは、リハプログラムの拡張性と研究

方法によって説明されるだろう。

今後の研究では、どのように運動セッション、自己管理教育、その他アウトカムの内容の期間を広げていくか、どのように再入院や死亡率の効果に関して、これらのプログラムを特異的な健康管理システムに編成していくかを検討していくべきである。

 

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増悪中のリハは、QOLと運動耐容能を改善するが、再入院や死亡リスクへの効果はまだ不明であると。増悪治療中でもできるだけ運動する(肺用予防？)ことが身体的にポジティブな影響をもたらす。

ただ、有害事象も起こり得る病態の時期でもあるので、リスク管理も徹底する必要がある。

急性増悪後のリハ効果を比較:早期リハ vs 安定後リハ

Early versus Late Pulmonary Rehabilitation in Chronic Obstructive Pulmonary Disease Patients with Acute Exacerbations: A Randomized Trial

 

Respiration 2012;83:499–506

 

http://www.karger.com/Article/FullText/329884

 

背景

COPD患者の呼吸リハを増悪後早期から行うか、安定期になってから行うかの違いを比較した研究は無い。

 

目的

COPD増悪期の早期リハと安定後リハの効果の効果とQOLを比較すること。

 

方法

無作為にCOPD患者を早期介入(2週間以内)と安定後リハ介入(6カ月後)に振り分けた。プライマリーアウトカムは18カ月後の増悪率、セカンダリーアウトカムはHRQOLと死亡率。多変量解析と intention-to-treat解析を実施。

 

結果

36人の患者を無作為化した。早期リハはステロイドや抗生剤の必要な増悪が平均2.61±2.96、安定後リハは2.77±3.41。18カ月後、安定後リハの患者は、より息切れを経験していた(CRDQの息切れドメインとMRC)が、どちらも、HRQOLドメインで統計的な有意に近かった。

 

結語

早期リハと安定後リハの統計的な有意差は認められなかった。しかし、早期リハは増悪後のHRQOLの回復が、安定後リハに比べて早いかもしれない。

 

・gold ステージで2から4、40歳以上で急性増悪の治療中の患者。

・増悪の定義は、週のほとんどがいつもより症状が悪化しており、入院もしくは外来にて医療的な治療が必要な患者。

・増悪以外の入院、NIVを長期間使用している、喘息など他の呼吸器疾患がある患者は除外。

・リハ内容は、12週間入院もしくは外来にて実施。入院が必要な増悪やADO index5-7点の患者は、3週間入院し9週間外来で実施。

・ADO index 5点未満や軽症の増悪患者は12週間外来リハを実施。

・運動は持久力、筋力トレーニング、体操を実施。患者教育も並行して実施。

・解析対象の人数は、15人vs13人。

・患者背景:肺機能やQOLはほぼ同等

・早期リハの方が、アウトカムは良好。ただし、統計的な有意差までは至らなかった。

 

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早期介入の方が良いことは多いのかもしれない。

個人的には、時期によって運動負荷を変えながら運動をできれば、良い結果になるんじゃないかと思っている。その後の増悪の予防には、疾患知識の理解も重要だと思う。

喘息患者の運動効果

Exercise is associated with improved asthma control in adults

Eur Respir J 2011; 37: 318–323

 

http://erj.ersjournals.com/content/37/2/318

 

国際的な喘息コントロールレベルは準最適である。喘息に対して通常の運動の影響は明らかでない。

12週間のスーパーバイズされた運動介入と自主的な運動を喘息患者(n=12)とコントロール群(n=15)で効果を比較。評価はベースラインと12週目に行い、運動グループは24週目に再度実施。

運動グループで喘息コントロールの著明な効果(ACQ)があった。臨床的に著明な改善(ACQで0.5点向上)がベースラインと12週目を比べて得られた。運動グループにてベースラインから24週の有酸素運動の効果があった。

まとめると、12週のスーパーバイズされた運動介入は、喘息コントロールと喘息傾向の患者において運動へのモチベーションをもたらす。これらの改善は自己による運動の12週間を加えても喘息コントロールの有酸素運動効果は維持されていた。この結果は、運動介入が喘息コントロールを改善することができると示している。

 

・運動内容

週3回を12週間継続。その後、さらに12週間自己プログラムでフォロー。

運動内容のメインは有酸素運動。週に1回は主動作筋をターゲットにした筋トレを実施。運動負荷は、HRmaxで設定。3週間毎に5%ずつ上昇し、最低70-80%負荷に設定。

自己管理プログラムは85%HRmaxで有酸素運動と筋トレを12週間、週5日実施。

 

 

COPD急性増悪で入院した患者の大腿四頭筋の状態

Bedside Assessment of Quadriceps Muscle by Ultrasound after Admission for Acute Exacerbations of Chronic Respiratory Disease

Am J Respir Crit Care Med. 2015 Oct 1;192(7):810-6.

 

http://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/rccm.201503-0535OC?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dpubmed

 

背景

入院は、慢性呼吸器疾患患者の主なイベントである。再入院のリスクが高く、骨格筋機能障害のような患者の根柢の状態に近づくことによって長期間かかるかもしれない。

 

目的

下肢筋の測定を行い、1年間の再入院リスクを評価。

 

方法

慢性呼吸不全の増悪で大腿四頭筋の超音波での筋機能の測定を行った患者が対象。再入院もしくは死亡までの時間の独立した因子を検討した。患者は、大腿四頭筋のサイズと比較したものをもとに、4グループに分類した。

 

測定結果

191人(平均年齢71.6歳)が参加。130人(68%)が再入院もしくは死亡。再入院もしくは死亡に関連した因子は、年齢(OR1.05)、mMRC(OR4.57)、在宅酸素の使用(OR12.4)、大腿四頭筋の横断面積(OR0.34)、1年前の入院(OR4.82)。多変量解析で、在宅酸素の使用(OR4.80)、MRC息切れスケール(OR2.57)、大腿四頭筋の横断面積(OR0.46)、過去の入院(OR3.04)が独立して再入院もしくは死亡と関連。筋肉が最も小さかった患者は、最も大きかった患者に比べて、入院期間が長かった(28.1 vs 12.2)。

 

結語

急性期ケアにおいて、超音波で測定した大腿四頭筋のサイズが小さいことは、予定外入院や死亡の独立したリスクファクターであり、臨床的な治療やリスクの層別化に有益かもしれない。

 

・評価項目は、肺機能、MRC、SGRQ、QCSA、ISWT、過去12か月の入院歴。

・大腿四頭筋の横断面積の測定は、右大腿部を使用。仰臥位で大転子と膝関節(膝蓋骨上端)の中間地点を撮影。

・結果、大腿四頭筋断面積が最も小さいと、入院もしくは死亡リスクが高まり、

・入院日数も長くなる。

 

 

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大腿四頭筋の強化は色々と役に立つ。

6MWT中の動的肺過膨張

Dynamic hyperinflation and dyspnea during the 6-minute walk test in stable chronic obstructive pulmonary disease patients

 

International Journal of COPD 2015:10 153–158

 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4304629/

 

背景

この研究の目的は、COPD患者の6MWT中の動的肺過膨張と息切れの特性を検討すること。

 

方法

23人の安定期中等度COPD患者(平均年齢73.8歳、全例男性)。6MWT中の、換気とガス交換のパラメーターをポータブル呼気ガス分析システムにて測定。息切れと酸素飽和度はテスト中2分間ごとに記録。

 

結果

6MWT中の吸気量(IC)は著しく減少。これは動的肺過膨張の出現を示唆している。息切れは直線的に増加し、ICと負の相関が認められた。6MWT中の息切れの理由の1つが動的肺過膨張であることが示唆された。1回換気量も2分後にわずかに増加し、息切れは6MWTの最後まで直線的に増加していた。

 

結語

これらの結果は、6MWT中の息切れを来たすメカニズムが、早期の呼吸努力の感覚と中枢モーターコマンドアウトプットと呼吸システム活動のミスマッチであると示唆された。

 

・6MWTは88mの長方形のトラックに34mの長さを取って測定。

・呼気ガスはポータブルのものを使用、ブレスバイブレス法で測定。ICは6MWT中に立位にて2分毎に測定。

・息切れは修正Borgで測定し、2分ごとに聴取している。

・ICは2分ごとに減少している。結果的に0.3L減少。

・ICの減少と息切れのBorgに負の相関

 

・ICが減少するということは吸気予備量(IRV)も減少しているということ。6分後にはほとんど吸えない状態になる。

 

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秋田の有名な先生の報告。COPDの病態や運動時の状態がきれいに反映されていてとても分かりやすい。

軽症COPD患者に呼吸リハは有効か

Impact of Pulmonary Rehabilitation in Subjects With Mild COPD

 

Respir Care 2014;59(10):1577–1582.

 

http://rc.rcjournal.com/content/59/10/1577.short

 

背景

呼吸リハ(PR)は、中等症から最重症のCOPD患者管理の中核を担う。しかしながら、大腿四頭筋力や健康関連QOLの障害が軽症COPDにもあることは知られているが、これらの患者にPRが有益かについては介入が必要である。このように今回の研究では、軽症COPD患者に対してのPRの影響について評価すること。

 

方法

26人の参加者(67.8才、%FEV1 83.8%)に12週間のPRプログラムを実施。肺機能検査はスパイロメトリー、息切れはmMRC、バランス能力はTUG、筋力は10RM、運動耐容能は6MWT、感情機能は抑うつ不安ストレススケール、QOLはSGRQを使用。

 

結果

息切れとバランス能力、肩屈曲/膝伸展筋力、運動耐容能が改善。SGRQもPR後に改善。PRは肺機能と感情機能には影響を及ぼさなかった。

 

結語

軽症COPD患者において、PRは有効であり、ルーチンで行われるべきである。

より洗練したデザインと長期間のフォローアップが軽症COPDにおけるPRのガイドラインの情報が必要である。

 

・12週間の介入内容:運動を週3回、1回60分。教育セッションを週に1回、1回90分。

・運動の内容ウォームアップとクールダウンを含め、ストレッチ、低強度有酸素運動、呼吸練習(5－10分)

・6MWTの平均速度の60-80%付加での持続トレーニング。トレーニング強度は修正Borgで4-6の息切れ、疲労感で調整。

・筋トレは7種類、10RMを2セット実施。10RMの50-85%付加の重りを使用し、上下肢の運動を実施。

・バランストレーニングを静的・動的姿勢にて実施(5分)。

・教育セッションは、COPDについての情報、薬剤管理、ライフスタイル、転倒、感情コントロール、地域資源

 ・リハ前後での比較

 

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軽症の患者って、自覚症状が乏しくて継続が難しいと思う。今回もMRCは1だし。運動も大事だし効果もある。

将来起こり得ることへの備えという意味でも、行動変容も目的とした教育セッションの方が大事なんじゃないかと思う。

ADL制限と改善についての要因

Disability and Recovery of Independent Function in Obstructive Lung Disease: The Cardiovascular Health Study

Respiration. 2014 ; 88(4): 329–338

 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25228204

 

背景

慢性閉塞性肺疾患はよく活動制限を引き起こす。高齢患者は活動制限と自立の変化を経験しているかもしれない。

 

目的

活動制限の状態と機能的自立の変化との関連要因を検討すること

 

方法

4394人の循環器研究に参加しており気管支拡張剤吸入前の肺機能検査を行っている患者が対象。1年間の1つ以上の手段的ADL(IADL)もしくは、1つ以上のADLの障害を解決するかを分析。

相対的リスク回帰分析を用いて、活動制限解決の要因を同定した。

 

結果

IADL制限の問題は、肺機能検査で中等度(23.9%)と重症(36.9%)の患者でより多く見られた。重症の患者において、IADLの23.5%、ADLの40.5%が回復した。調整された分析において、気流閉塞はIADLの予測因子であり、ADL制限の予測因子ではなかった。重症の気流制限のある対象は、IADL制限をあまり解決できない(RR 0.67 and 95% confidence interval (CI) 0.49–0.94)。最も活動的な対象者(1週間に28ブロック以上歩くような)と比べて、あまり歩かなかった対象者はIADLの問題解決の可能性が低かった(7–27 blocks: RR 0.81 and 95% CI 0.69–0.86 and <7 blocks: RR 0.73 and 95% CI 0.61– 0.86)。筋力の向上は、IADL障害の解決と関係していた。

 

結語

活動制限は、高齢者、特に重症の気流閉塞のある者に共通している。身体活動性の向上と、筋力の向上は、回復と関係していた。閉塞性肺疾患で活動制限のある患者において、これらを向上させる要因の研究が必要。

 

 

・ADLの項目;家の周りを歩行、ベッドから起きる、食事動作、整容動作、入浴、トイレ

・IADLの項目:重たい物を持つ、軽い物を持つ、買い物、食事の用意、お金を払う、電話を使う

 

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閉塞性疾患では、ADLよりもIADLの方が制限されやすい。IADLが改善した患者は、活動性が高く、筋力が強かったらしい。

運動がIADL改善に影響しているかもしれない。

握力、動的肺過膨張、6分間歩行距離の経時的変化

Longitudinal changes in handgrip strength, hyperinflation, and 6-minute walk distance in patients with COPD and a control group

 

Chest. 2015 Oct;148(4):986-94.

 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25996450

 

背景

COPDにおいて、吸気予備能(IC/TLC)は減少しており、動的肺過膨張(DH)と運動耐容能の低下と関係している。上肢筋力である握力と6MWDの関連については明らかになっていない。IC/TLCは上下肢の能力(握力と6MWD)に影響しているのではないかと仮説を立てた。

 

方法

肺機能、握力、6MWDを27人のCOPD患者と12人の健常者に測定。COPDグループは、過膨張のレベルでIC/TLCが25%以上か未満かで2グループに分けた。

 

結果

COPD患者は健常者と比べて、肺機能、握力、6MWDは減少。COPD患者は、1年間のフォロー後、健常者と比べて、握力、IC/TLC、6MWDは統計的に有意に減少していた。過膨張の存在(IC/TLC<25%)は、握力と6MWDの減少と関係していた。IC/TLCの変化は、握力の変化と相関していた(r= 0.429, p < 0.05)。多変量解析にて、IC/TLCは握力と6MWDの独立した関連因子であった。

 

結語

握力と6MWDはCOPD患者において減少していた。特に肺過膨張は縦断的にみて健常者には見られなかった。これは、安静時過膨張が循環器機能と運動パフォーマンスの減少の役割に悪影響を及ぼすかもしれないことを示唆しているかもしれない。

 

・握力測定は、肘を90度屈曲位にて3回測定。その他評価は、6MWD、mMRC、BMI、肺機能、最大吸気／呼気筋力

・活動度の質問として、歩行やスポーツなど普段の運動はどの程度していますか？と質問。週に2回以上であれば活動的と判断。

・握力は動的肺過膨張があると低かった(ベースライン:41kg vs 24kg、1年後:35kg vs 21kg)

・IC/TLCと6MWDに高い相関があった(r = 0.586; p < 0.01)。IC/TLCと握力も同程度に強い相関だった (r = 0.767; p < 0.001)

 

 

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握力は結構いろんなものと関連しているので、良い指標になるんだなと再確認。動的肺過膨張をいかに抑えて動けるようになるかは、大きな課題。

運動中にEPAPを付加すると動的肺過膨張が減少する

Effects of Expiratory Positive Airway Pressure on Dynamic Hyperinflation During Exercise in Patients With COPD

Respir Care 2012;57(9):1405–1412.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22348429

 

背景

EPAPは非侵襲的陽圧換気療法の形の1つで、吸気中の吸気筋力の低下にも関わらず、吸気閾値の負荷が減少しているかもしれず、COPD患者において、呼気時の動的気道内圧の減少と、呼気流速の制限を減少させるかもしれない。運動中のCOPD患者において、EPAPの効果を考えた。

 

方法

非無作為化試験で、EPAPの有り無しの2種類の運動を行った。トレッドミルでの運動前と終了直後に肺気量を測定。動的肺過膨張が生じていた患者(運動前後で吸気予備量が少なくとも15%減少)を、フェイスマスクでEPAPを使用して、追加して同様の運動を実施した。プライマリーアウトカムはICの分散を2種類の運動で比較。

 

結果

46人の対象患者、平均年齢65歳、中等度から重度のCOPD。17人(37%)に動的肺過膨張が認められた。運動前後を比較すると、EPAPを使用したときに、ICが大きく減少していた。

 

結語

EPAPを使用することで、動的肺過膨張が減少し、運動後のCOPD患者の肺気量がより減少していた。

 

・プロトコル

・トレッドミルで運動テストを行った。運動中、安定して行うためのサイドバーを使用することを認めている。プロトコルは、5分間のフォームアップ(1.5km/h)を行い、その後0.5km/hずつスピードアップして、息切れのBorgが3-6になるところまで上昇。このスピードを維持して運動時間が合計20分になるまで実施。20分完遂できなかった対象者は除外している。

・EPAPはフェイスマスクを着用。あらかじめ測定しておいた5-10cmH2Oで実施。

・運動後のICを比較すると、EPAPありの方がICが大きかった(27.7% vs 38.1%)

・呼気終末肺気量は、EPAPありの方が低かった。=残気量が少なかった。

 

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NPPVだとCPAPモードでするほうが、持続的に陽圧がかかってるし、呼吸同調する必要もないのであれば、やりやすいかも。これが日常活動や症状の軽減に反映されれば。。。